Содержание

Определение

Физические свойства

Нахождение в природе

Применение

Получение

Производные индола

- Химическая структура

- Биологическая роль

 Определение

Индол (1-H-indole) — органическое соединение ряда азотсодержащих гетероциклов. Является родоначальником широкого класса природных соединений.

Состоит из конденсированных бензольного (6 атомов углерода) и пятичленного пиррольного ядра, содержащего в цикле один атом азота.

Многие алкалоиды содержат ядро индола.

 Физические свойства

Индол – это бесцветные листовидные кристаллы со слабым запахом нафталина; Многие природные и синтетические биологически активные вещества (например, триптофан, серотонин, резерпин) - производные индола. Душистое вещество в парфюмерии.

2,3-бензпиррол

молекулряная масса - 117,18;

температура плавления - 52,5 °С,

температура кипения - 254 °С;

d456 1,0718;

Брутто-формула (система Хилла): C8H7N

Растворимость (в г/100 г или характеристика): бензол: растворим

вода: растворим (100°C)

диэтиловый эфир: легко растворим

лигроин: растворим

этанол: легко растворим

Вкус, запах, гигроскопичность:

запах: экскрементов

Плотность: 1,22 (20°C, г/см3)

возгоняется при нагревании до 150°С; m 7,03.10-30 Кл.м (бензол, 25 °С); перегоняется с парами воды, диэтилового эфира и NH3;

хорошо растворим в органических растворителях, горячей воде, жидком NH3. Молекула имеет плоскую конфигурацию.

Индол, подобно пирролу, является ароматическим соединением, относящимся к p-избыточным гетероциклам. Это означает, что атом азота в составе гетероцикла увеличивает электронную плотность на атомах углерода как в пиррольной, так и, до некоторой степени, в бензольной части молекулы. Это приводит к тому, что в положении 3 возникает избыточная электронная плотность.

Основность индола по атому азота, как и в случае пиррола, также должна быть пониженной, а реакционная способность в реакциях электрофильного замещения – повышенной, хотя и уступает реакционной способности пиррола.

 Химические свойства

Индол - слабое основание (рКа —2,4). При протонировании образует катион 3H-индолия (формулла I), который при взаимодействии с нейтральной молекулой индола дает димер (II).

 Индол, подобно пирролу, мало устойчив к действию кислот, поэтому реакции с электрофилами проводят, избегая сильнокислых сред.

Преимущественное направление электрофильной атаки для индола – положение 3 гетероцикла, что находится в соответствии с эффективной резонансной стабилизацией образующегося при этом s-комплекса. Отметим, что в случае атаки по положению 2 резонансная стабилизация s-комплекса с участием гетероатома возможна только через делокализацию положительного заряда по бензольному кольцу, что менее выгодно вследствие нарушения ароматичности всей системы.

Примерами реакций индола, протекающих как электрофильное замещение, являются реакция Вильсмаейра, приводящая к 3-формилиндолу, и аминометилирование – реакция Maннuxa – взаимодействие с формальдегидом и солями вторичных аминов.

При взаимодействии формальдегида с вторичным амином в кислой среде образуется соль N,N-диметилметилидениминия, которая и выступает в роли электрофила. Надо отметить, что реакция Манниха характерна не только для индола и других p-избыточных гетероциклов, но и для многих СН-активных соединений, например кетонов.

В случае индола реакция с формальдегидом и хлоргидратом диметиламина приводит к грамину – алкалоиду, встречающемуся в некоторых растениях. Более важным является то обстоятельство, что грамин является исходным соединением в промышленном синтезе триптофана – незаменимой аминокислоты. С этой целью грамин вводят во взаимодействие с натриевой солью эфира ацетамидомалоновой кислоты, образующийся малоновый эфир гидролизуют и декарбоксилируют. Подробнее об этом можно прочесть в пособии, посвященном аминокислотам.

Еще одно полезное вещество, которое получают по реакции электрофильного замещения в индоле, это индолилуксусная кислота или гетероауксин – стимулятор роста растений. Гетероауксин образуется при взаимодействии индола с Na-солью хлоруксусной кислоты в щелочной среде и последующем подкислении реакционной смеси для выделения свободной кислоты. Это реакция алкилирования, то есть электрофильного замещения в ароматическом ядре, однако условия ее протекания принципиально отличаются от условий, характерных для реакции Фриделя-Крафтса. Возможность ее протекания связана с тем, что индол, подобно пирролу, является достаточно сильной NH-кислотой, способной депротонироваться с образованием аниона. Последний, будучи анионом, гораздо легче реагирует с электрофилом, чем исходный индол, и электрофильная атака направлена в положение 3.

Приведенный выше пример показывает, что в реакции электрофильного замещения зачастую вводят не сам индол, а его анион, который обычно генерируют действием сильного основания, например магнийорганического соединения. В отличие от аниона пиррола в этом случае реакции протекают в несколько более жестких условиях и всегда по положению 3. Еще один пример такого рода превращения это взаимодействие индола с амилнитритом в присутствии метилата натрия, которое приводит к оксиму.

Следует отметить, что во всех случаях электрофильное замещение в индоле происходит по положению 3. Если положение 3 занято электронодонорным заместителем, то реакция протекает по положению 2, и только если в положении 3 находится электроноакцепторный заместитель, реакция может идти по бензольной части молекулы. Это означает, что если нужно синтезировать индол, замещенный в бензольном кольце, необходимо чтобы заместитель уже присутствовал на стадии построения гетероцикла. Например, 4-оксизамещенные индолы могут быть получены взаимодействием циклогександиона-1,3 с a-бромкетонами и последующей реакцией с первичными аминами или аммиаком.

Как слабая кислота (рKа 17), индол с Na в жидком NH3 образует N-натрийиндол, с КОН при 130°С - N-калийиндол.

Обладает ароматическими свойствами. Электрофильное замещение идет главным образом в положение 3.

Нитрование обычно осуществляется бензоилнитратом, сульфирование - пиридинсульфотриоксидом, бромирование - диоксандибромидом, хлорирование - SO2Cl2, алкилирование - активными алкилгалогенидами.

Ацетилирование в уксусной кислоте также идет в положение 3, в присутствии CH3COONa - в положение 1; в уксусном ангидриде образуется 1,3-диацетилиндол. Индол легко присоединяется по двойной связи a,b-непредельных кетонов и нитрилов, например:

 Взаимодействует с альдегидами приводит к образованию дииндолильных производных, например:

Аминометилирование (реакция Манниха) в мягких условиях протекает в положение 1, в жестких - в положение 3. Замещение в бензольное кольцо (преимущественно в положения 4 и 6) идет лишь в кислых средах при блокированном положении 3.

В присутствии Н2О2, надкислот или на свету индол окисляется в индоксил, который затем превращается в тример или индиго. Более жесткое окисление под действием О3, МnО2 приводит к разрыву пиррольного кольца с образованием 2-формамидобензальдегида. При гидрировании индола водородом в мягких условиях восстанавливается пиррольное кольцо, в более жестких - и бензольное, например:

 Нахождение в природе

Содержится в каменноугольной смоле, в некоторых эфирных маслах (например, в масле жасмина и цитрусовых).

Индол встречается в некоторых эфирных маслах (жасминовом, апельсиновом), входит в состав гликозида индикана, природной аминокислоты триптофана и других соединений.

Индольная система типична для растений чилибухи, спорыньи, калабарских бобов, раувольфии и других растений, содержащих алкалоиды.

Применение

Кольцо индола - фрагмент молекул важных природных соединений (например, триптофана, серотонина, мелатонина, буфотенина).

Индол служит исходным сырьем для синтеза гетероауксина триптофана, используется в парфюмерной и фармацевтической промышленности.

Ядро индола входит в состав индольных алкалоидов. Сам индол - фиксатор запаха в парфюмерии; его производные используют в производстве биологически активных соединений (гормонов, галюциногенов) и лекарственных средств (например, индопана, индометацина).

Сырье для получения индолилуксусной кислоты.

К производным 4-оксииндола относится псилоцибин, обладающий галлюциногенным действием. В природе это соединение встречается в некоторых грибах, которые шаманы использовали для погружения в состояние транса.

Среди 5-оксипроизводных индола также встречаются вещества, обладающие сильным влиянием на высшую нервную деятельность. Среди них серотонин, нарушение концентрации которого в организме, ведет к шизофрении.

Сложное вещество – диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), в молекуле которого также содержится индольный фрагмент, при попадании в организм нарушает баланс серотонина и приводит к очень ярким цветным галлюцинациям. ЛСД является самым сильным галлюциногеном из всех известных веществ, галлюцинации вызываются приемом нескольких микрограммов этого препарата. Получают его из лизергиновой кислоты, которая содержится в спорынье – грибке, паразитирующем на зерновых, главным образом, на ржи. С давних времен известны случаи отравления людей, употреблявших в пищу зерно, зараженное спорыньей.

 Получение

Обычно индол выделяют из нафталиновой фракции каменно-угольной смолы или получают дегидрированием о-этиланилина с последующей циклизацией образующегося товара.

Индол и его производные синтезируют также циклизацией арилгидразонов карбонильных соединений (реакция Фишера), взаимодействием ариламинов с a-галоген- или a-гидроксикарбонильными соединениями (реакция Бишлера) и др.

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л снабжают обратным холодильником и стеклянной трубкой для ввода газа, которую присоединяют к баллону с азотом.

Третье горло колбы закрыто пробкой. Верхнюю часть холодильника соединяют с ловушкой, которая состоит из двух колб для отсасывания емкостью по 500 мл, соединенных последовательно. Первая колба пуста; вторая содержит 100 мл парафинового масла, причем вводная трубка в этой колбе оканчивается несколько ниже поверхности масла.

В реакционную колбу помещают 600 мл продажного третбутилового спирта (можно использовать и другие спирты, но выходы ниже) и вытесняют из нее воздух сухим азотом.

Затем к спирту прибавляют по частям 29 г (0,75 грамм-атома) металлического калия.

Смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока не растворится весь калий, после чего прибавляют 68 г (0,5 моля) N-формил-о-толуидина и переводят его в раствор.

Обратный холодильник меняют на обращенный вниз; в качестве приемника применяют колбу для отсасывания. Приемник предохраняют от доступа воздуха, соединяя его с ловушкой, которая применялась в начале процесса.

Реакционную колбу погружают в металлическую баню и избыток спирта отгоняют. Остаток нагревают около 20 мин. до 350-360 0С (при этом выделяются горючие газы), затем ему дают охладиться в токе азота.

Остаток разлагают, прибавляя к нему 300 мл воды, и смесь перегоняют с водяным паром, чтобы отделить индол. Дистиллят экстрагируют последовательно 300 мл и 100 мл эфира и соединенные вместе эфирные вытяжки взбалтывают с холодным разбавленным раствором 5% -ной соляной кислоты для удаления остатков о-толуидина.

Эфирные вытяжки промывают 100 мл воды, затем 100 мл 5%-ного раствора соды и сушат над 20 г сернокислого натрия. Эфир отгоняют и остаток перегоняют в вакууме. Индол переходит при 142-144°С (27 мм.рт.ст.) [128°С (10 мм.рт.ст.), 121 0С (5 мм.рт.ст.)] в виде бледно-желтого масла, которое затвердевает, а затем плавится при 52-53°С.

Выход составляет 23 г (79% теоретич.). Выход после перекристаллизации из смеси 100 мл петролейного и 10 мл диэтилового эфиров составляет 21 г.

 Производные индола

- Химическая структура

В основе химической структуры многих алкалоидов лежит конденсированная система индола.

Большая часть индольных алкалоидов содержит два атома азота, один из которых входит в индольное кольцо, а другой находится на расстоянии двух углеродных единиц от индольного ядра.

К индольным алкалоидам относятся физостигмин, стрихнин, резерпин, аймалин, серпентин, ресцинамин, эрготоксин, эрготамин, эргобазин, эрго-криптин, винканин, винбластин, винкристин и др.

Он является главным алкалоидом так называемых калабарских бобов - семян западноафриканского растения. Физостигмин быстро разрушается от действия света. Близким по биологическому действию к физостигмину является алкалоид галантамин, выделенный из подснежника воронова. По структуре галантамин близок к алкалоидам морфиновой группы.

Стрихнин является сложным конденсированным многоядерным соединением, состоящим из семи колец. Одно из этих колец (а) ароматическое, поэтому стрихнин легко нитруется и галогенируется. Из двух атомов азота только один является третичным (n19), имеющим основной характер и способным к образованию солей с кислотами. Второй атом азота (n9) находится в лактамном кольце, которое может размыкаться при действии спиртовой щелочи с образованием карбоксила и аминогруппы.

Бруцин и сопутствующие стрихнину алкалоиды различаются по характеру заместителей у с-2, с-3, с-4, с-16, n-19. По физиологической активности они значительно уступают стрихнину и практического значения не имеют. Алкалоид бруцин применяется в аналитической практике как реактив на нитрат-ион.

Сложность синтеза стрихнина побудила советских исследователей искать отечественные источники растительного сырья для его получения. Источником для получения сходного по действию со стрихнином алкалоида явилась секуринега полукустарниковая. Из листьев этого растения получен алкалоид секуринин.

По химической структуре секуринин относится к группе пиридиновых и пиперидиновых алкалоидов. Секуринин имеет в своей структуре третичный азот, образует с кислотами хорошо кристаллизующиеся соли: секуринина хлоргидрат, секуринина нитрат, секуринина сульфат, секуринина пикрат и др. Практическое использование в медицине находит секуринина нитрат.

В последние годы большое внимание исследователей привлекают индольные алкалоиды корней барвинка. Из барвинка прямого получен алкалоид винканин (барвинкан).

По химической структуре винканин и близкие к нему алкалоиды - винканидин, винэрвин, винкарин, винкамин и другие - сходны со стрихнином. Структура молекулы винканина значительно проще, чем стрихнина, причем некоторые отдельные структурные элементы в них повторяются. Так же, как и стрихнин, винканин относится к числу веществ, возбуждающих деятельность центральной нервной системы. Из другого вида барвинка-катарантуса розового выделены два алкалоида: винбластин и винкристин.

Винбластин и винкристин - димерные соединения, имеющие сложное химическое строение. Молекулы винбластина и винкристина содержат по четыре атома азота, обладают сильной основностью и образуют соли с кислотами, например, с серной кислотой, как двухосновные соединения.

В корнях раувольфии змеиной содержится комплекс индольных алкалоидов, из которых наибольшее значение имеют резерпин, аймалин, ресцинамин.

Корни раувольфии змеиной издавна применялись в народной медицине для лечения психических заболеваний (в x в. До н. Э.), но научная медицина стала использовать алкалоиды раувольфии только в 30-х годах xx в.

Все алкалоиды раувольфии являются производными иохимбана. Среди них различают три типа алкалоидов: резерпин, аймалин и серпентин. В группу резерпина входят резерпин, дезерпидин и ресцинамин.

У ресцинамина вместо триметоксибензоильного радикала в кольце е находится триметоксициннамсгильный радикал. У дезерпидина по сравнению с резерпином отсутствует метоксильная группа.

Группа алкалоидов типа серпентина имеет дегидрированное кольцо g и кислородный мостик в кольце е. В алкалоидах типа аймалина кольцо е отсутствует. По химическому строению резерпин представляет собой дважды сложный эфир метилового спирта, резерпиновой и триметоксибензойной кислот. Будучи эфирами, алкалоиды типа резерпина и серпентина являются нестойкими соединениями по отношению к действию ионов и повышенной температуры.

В рожках спорыньи содержится семь пар стереоизомерных алкалоидов. Левовращающие алкалоиды значительно активнее правовращающих изомеров. Левовращающие физиологически активные изомеры являются производными лизергиновой, а малоактивные правовращающие - изолизергиновой кислот.

В основе структуры лизергиновой и изолизергиновой кислот лежит система из четырех колец, которые можно рассматривать как ядра индола, гидрированного хинолина и гидрированного нафталина. Эргоалкалоиды можно рассматривать и как производные эрголина. Семь пар алкалоидов спорыньи относятся к четырем группам: эрго-тамина, эргостина, эрготоксина и эргометрина.

К группе эрготамина относятся: левовращающие алкалоиды - эрготамин и эргозин; правовращающие - эрготаминин и эргозинин. К группе эргостина относятся: левовращающий алкалоид - эргостин; правовращающий - эргостинин.

К группе эрготоксина относятся: левовращающие алкалоиды эргокристин, эргокриптии и эргокорнин; правовращающие - эргокристинин, эргокриптинин и эргокорнинин. К группе эргометрина относятся: левовращающий алкалоид эргометрин и правовращающий - эргометринин. В первых трех группах алкалоидов лизергиновая кислота связана с пептидами разного химического состава Со.

- Биологическое действие

Физостигмин является одним из основных представителей антихолинэстеразных веществ обратимого действия. Физостигмин увеличивает секрецию слюнных и потовых желез, желудочную и кишечную секрецию, а также секрецию бронхов, усиливает перистальтику и замедляет сердечную деятельность, суживает зрачки и понижает внутриглазное давление.

Близок по действию к физостигмину галантамин, но он менее токсичен и лучше переносится организмом. Галантамин является сильным ингибитором холинэстеразы, повышает чувствительность организма к ацетилхолину. Он вызывает временную инактивацию холинэстеразы, приводит к накоплению эндогенного ацетилхолина и продлевает его действие в результате замедленного гидролиза последнего, облегчает проводимость возбуждения в нервно-мышечных синапсах, и как антагонист кураре восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную кураре-подобными препаратами. Галантамин успешно применяется при различных формах паралича для усиления передачи импульсов через холинэргические синапсы.

Препараты стрихнина относятся к числу средств, возбуждающих центральную нервную систему. Прежде всего они повышают рефлекторную возбудимость спинного мозга. Стрихнин возбуждает также и центры продолговатого мозга - сосудодвигательный и дыхательный. Под его влиянием заметно усиливается выделение адреналина - надпочечниками; перераспределение крови в кровеносных сосудах вследствие действия стрихнина благоприятно отражается на функции сердца, кровообращении, способствует наполнению кровью сердечных полостей к моменту систолы. Помимо опосредованного воздействия на функцию сердечно-сосудистой системы, стрихнин может и непосредственно влиять на его работу.

При продолжительном применении терапевтических доз стрихнина удлиняются положительные рефлексы (продолжаются около 2 месяцев после прекращения применения препарата).

Секуринина нитрат оказывает стрихнино подобное действие как стимулятор центральной нервной системы. По сравнению со стрихнином он менее активен, но и менее токсичен (в 8-10 раз).

Винканин - алкалоид из барвинка прямого. По биологическому действию он сходен со стрихнином. Как и стрихнин, возбуждает центральную нервную систему, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга и тонус скелетной мускулатуры. Менее токсичен, чем стрихнин. Исследование алкалоидов барвинка прямого интенсивно ведется в Союзе Советских Социалистических Республик (CCCP) и других странах.

Винбластин и винкристин - алкалоиды катарантуса розового, обладающие цитостатической активностью. Механизм противоопухолевого действия их объясняют способностью препаратов блокировать митоз опухолевых клеток на стадии метафазы. Винбластин и винкристин оказывают влияние на лейкопоэз и широко используются в педиатрии.

В корнях раувольфии змеиной содержится до 40 алкалоидов, главными из которых являются резерпин, аймалин, ресцинамин. Алкалоиды раувольфии обладают выраженным гипотензивным и успокаивающим центральную нервную систему действием.

Алкалоид резерпин оказывает на центральную нервную систему психоседативное и антипсихотическое действие. Успокаивающее действие его обусловлено влиянием на кору больших полушарий, гипоталамическую область и ретикулярную формацию ствола мозга. Резерпин понижает тонус симпатической нервной системы в области гипоталамуса и уменьшает артериальное давление. Тонус парасимпатической нервной системы он, наоборот, повышает, приводя к замедлению сердечных сокращений с удлинением диастолы, усилению перистальтики кишок, усилению секреции соляной кислоты и др. Резерпин вызывает гипотермию и понижает обмен веществ. В отличие от аминазина он оказывает возбуждающее действие на некоторые отделы головного мозга: повышает болевую чувствительность, ослабляет действие морфина и других анальгетиков, усиливает судорожное действие стрихнина, кофеина и прочих ядовитых веществ.

Предполагают, что седативный и гипотензивный эффект резерпина связан с уменьшением содержания серотонина и катехоламинов в центральной нервной системе, что ослабляет адренергическое влияние на эффекторные системы периферических органов, в том числе и адренорецепторов кровеносных сосудов.

Сильное психоседативное действие, а также антипсихотическое действие резерпина на центральную нервную систему вызывает апатию, уменьшает напряжение и агрессивность, предупреждает психогенное действие галлюциногенных веществ, медленно, но на длительное время понижает артери­альное давление. Из серьезных осложнений применения резерпина следует особо отметить его ульцерогенное действие. Даже однократное введение животным резерпина приводит к образованию у них язвы желудка, в связи с чем этот препарат используют в эксперименте для моделирования этой болезни.

Алкалоид аймалин, хотя и относится к индольным алкалоидам раувольфии, не обладает нейролептической активностью, умеренно повышает артериальное давление, несколько усиливает коронарный кровоток. Оказывает антиаритмическое действие, понижает возбудимость миокарда, удли­няет рефрактерный период, тормозит атриовентрикулярную проводимость. Аймалин оказывает отрицательный инотропный эффект и умеренное адре-нолитическое действие. Широкое применение в медицине находят как индивидуальные алкалоиды раувольфии, так и их суммарные препараты.

Алкалоиды спорыньи обладают такими основными тремя видами биологического действия: маточным, или окситоцидным, адренолитическим (симпатолитическим) и действием на центральную нервную систему. Наиболее характерным и специфическим является их действие на функцию матки. Алкалоиды спорыньи вызывают сокращение матки (периоды ее сокращения чередуются с периодами расслабления). Особенно чувствительна мускулатура матки к препаратам спорыньи при беременности и в послеродовой период. Наиболее эффективным маточным средством из алкалоидов спорыньи является эргометрин. Адренолитическим действием обладают алкалоиды спорыньи группы эрготоксина и эрготамина, то есть алкалоиды, содержащие пептидные остатки в сочетании с лизергиновой кислотой. Эргометрин же, в химической структуре которого отсутствует пептидный остаток, не обладает адренолитическим действием.

Алкалоиды спорыньи понижают уровень сахара в крови и блокируют гипергликемическое действие адреналина сильнее, чем другие препараты. Эрготоксин, эрготамин и эргометрин вызывают сокращение органов с неисчерченной мышечной тканью (подобно гормону гипофиза) вплоть до тетанических судорог с ишемией и даже гангреной.

Алкалоиды спорыньи очень сокращают венечные сосуды, что может привести к приступам болей ангиоспастического характера.

Гидрированные производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин) действуют адренолитически сильнее, чем естественные алкалоиды спорыньи. Алкалоиды спорыньи, как природные, так и дигидропроизводные, угнетают сосудодвигательный и дыхательный центры, воз­буждают центр блуждающего нерва. Они усиливают сердечные сокращения, замедляют пульс и увеличивают диурез. Дигидропроизводные обладают более выраженным сосудорасширяющим и гипотензивным действием.

Все алкалоиды спорыньи ядовиты, поэтому, попав в муку, она способна вызвать заболевания, известные в народе под названием «антонова огня» - гангренозный эрготизм (вследствие необратимого сужения капилляров, преимущественно в конечностях и ушных раковинах) - и «злой корчи» - конвульсивную форму эрготизма.

Алкалоиды спорыньи широко используются в лечебной практике как самостоятельно, так и в комбинации с другими лекарственными веществами.

Источники

Гетероциклические соединения, под ред. Р. Эльдерфилда, пер. с англ., т. 3, М., 1954;

Физические методы в химии гетероциклических соединения, под ред. А. Р. Катрицкого, М., 1966;

Грандберг И. И., "Ж. орган. Химии", 1983, т. 19, в. 11, с.2439-50;

Общая органическая химия, пер. с англ., т. 8, М., 1985, с. 488-588;

Sundberg R. J., The chemistry of indoles, N.Y., 1970. И. И. Грандберг.

"Синтезы органических препаратов" сб.3 М.1952 стр. 258-259

Рабинович В.А., Хавин З.Я. "Краткий химический справочник" Л.: химия, 1977 стр. 150

Опубликовано на forexAW.com: Вторник, 12 Январь, 2010 года — 09:02.

Последнее редактирование: Понедельник, 21 Май, 2012 года — 20:31.